Генетические, эпидемиологические, и лабораторные исследования подтверждают стохастическую модель развития рака молочной железы, в котором ряд генетических изменений способствуют динамическому процессу, известному как карциногенез.
Накопление генетических изменений, как полагают исследователи, соответствует изменениям фенотипа, связанным с озлокачествлением.
Последовательность карциногенеза рассматривается гистологически как появление изменений в нормальной ткани, которые в конечном счете приводят к гиперплазии и нарушению роста нормальной ткани.Самые серьезные их формы трудно отличить от карциномы из situ.
В пользу концепции о том, что рак молочной железы можно предотвратить, свидетельствуют широкие изменения показателей частоты случаев возникновения рака молочной железы, которые являются индикатором того, что некоторые переменные – экологические, социальные, поведенческие – влияют на частоту возникновения случаев рака молочной железы.
Исследования миграций подтверждают этот факт: что у японских эмигрантов в США увеличивается риск развития рака молочной железы – от частоты, характерной для Японии, до частоты, характерной для США в пределах двух поколений.
Эндогенные эстрогены
Многие из включая возраст наступления менархе, первых родов и менопаузы, предполагают влияние гормональных изменений на развитие болезни. Эстроген и прогестин вызывают рост и пролиферацию клеток молочной железы, по видимому, из-з факторов роста, таких как преобразующий фактор роста (ПФР – альфа).
Женщины, у которых развивается рак молочной железы, имеют тенденцию к более высоким уровням эндогенного эстрогена и андрогенов. Удаление одного яичника также уменьшает риск развития рака молочной железы, но в меньшей степени, чем удаление обоих яичников.
Другие гормональные изменения также влияют на риск развития рака молочной железы. Увеличение рождаемости сопровождается увеличением риска в переходном периоде, и затем – долгосрочным сокращением риска; эта зависимость более характерна для женщин младшего возраста. Возраст наступления менархе также коррелирует с риском развития рака молочной железы.
Женщины с возрастом наступления менархе в 11 лет или ранее, имеют на 20 % больше риск развития рака молочной железы, чем женщины с возрастом наступления менархе в 14 лет или старше. Женщины, с поздним наступлением менопаузы также имеют увеличенный риск развития рака молочной железы.
Репродуктивные факторы риска могут взаимодействовать с большим количеством генетическим факторов. Кормление грудью связано с уменьшением риска развития рака молочной железы.
Многие исследования предполагают, что эндогенный эстроген и уровни андрогена выше у тех женщин, у которых развивается рак молочной железы. Уменьшить уровень эндогенного эстрогена можно путем поддержания идеальной массы тела, соблюдением диеты с низким содержанием жиров в периоде после менопаузы, и регулярными физическими упражнениями у подростков. Уменьшат ли такие меры, риск возникновения рака молочной железы у таких женщин, покажут только будущие исследования.
Генетические мутации
Унаследованный генетический профиль человека влияет на восприимчивость к мутагенам и факторам роста, которые «запускают» канцерогенный процесс. Пациенты с некоторыми генетическими синдромами, связанные с определенными изменениями в аллелях, составляют приблизительно 5 % от всех случаев диагностированного рака молочной железы.
Идентификация генов – факторов риска – обеспечивает понимание этиологии рака молочной железы и позволяет выработать профилактические мерыдля групп риска. У женщин, которые наследуют мутацию в BRCA1 или BRCA2, пожизненный риск развития рака молочной железы, яичников и прямой кишки увеличивается вдвое.
Мутации BRCA2 менее распространены чем мутации BRCA1; при этом мутации BRCA2 также связаны с повышенным риском возникновения рака молочной железы у мужчин, рака простаты, рака поджелудочной железы. Женщины – носительницы гена атаксии-телеангиэктазии (В), также имеют повышенный риск развития рака молочной железы
Другие Факторы Риска
Дополнительные факторы риска включают семейную историю возникновения рака груди или рака яичников в нескольких поколениях (родственники, особенно первой линии, как по стороне матери,так и по стороне отца); ранний возраст наступления менархе и поздний возраст первых родов; наличие доброкачественных опухолей грудной железы, подтвержденных данными биопсий.
Шкала Гейла оценивает индивидуальный риск, основанный на этих факторах, для женщин в возрасте 40 лет или старше, регулярно проходящих маммографию.
Для женщин, имеющих в анамнезе диагностированный агрессивный рак молочной железы, риск развития новой опухоли молочной железы на 0.6 % выше,с ежегодным повышением.
Для женщин,проходивших облучение торакального отдела, особенно в возрасте до 30 лет, риск развития опухоли молочной железы на 1 % выше, начиная с периода спустя 10 лет после облучения.
Высокая плотность молочных желез – существенный фактор риска для развития рака молочной железы. Она также вызывает сушественные сложности в интерпретации маммограмм. Риск ложноотрицательных результатов маммографии возрастает в 3-6 раз для таких женщин.
Поведенческие факторы, такие как заместительная гормональная терапия в менопаузе, ожирение и потребление алкоголя связаны с увеличением риска развития рака молочной железы.
Риск развития рака молочной железы и риск смертности от него также зависит от географических, культурных, социальных факторов, этнической принадлежности пр.
Симптомы со стороны молочной железы могут указывать на диагноз рака молочной железы. Рак был диагностирован у 6.2 % пациенток с такими симптомами, у большинства из них – на стадии II или III. Из женщин, испытывающих симптомы со стороны молочной железы, требующих обращения за медицинской помощью, наиболее вероятно, у 10.7 % будет диагностирован рак. Диагноз ставится на основании результатов следующих обследований:
Американское общество по борьбе с раком и
Американский Национальный Институт Рака
Рак молочной железы - злокачественное новообразование, развивающееся из клеток эпителия протоков и/или долек паренхимы железы.
Эпид-я. РМЖ на 1 месте в структуре онкологической заболеваемости женщин. На 2 месте в мире. На 5 месте в Бел. Самые высокие показатели - в США.Самую низкую заболеваемость регистрируютв странах Африки.Заболеваемость РМЖ увеличивается с возрастом,начиная с 40 и достигая пика в 60-65 лет. Для женщин 70 лет ежегодный риск заболевания РМЖ в 3 раза выше, чем для женщин в возрасте 40 лет, а ежегодный риск смерти от РМЖ в 5 раз выше, чем для женщин 40 лет.
Этиол-я. Доказана наследственнаяая предрасположенность к РМЖ. Исходя из этого, выделяют:
Спорадический рак (около 68%); нет случаев рака молочной железы у обоих родителей в 2 поколениях;
Семейный РМЖ (около 23%).Случаи РМЖ у одного или нескольких кровных родственников;
Генетическое предрасположение к раку в результате наличия мутаций генов BRCA1/BRCA2 (около 9%). Отмечают случаи РМЖ у кровных родственников, а также ассоциированный рак (первичная множественность - поражение яичников, толстой кишки).
Группы риска по раку молочной железы зависят от следующих этиологических факторов:
а) эндогенные - гиперэстрогенемия в результате:
Особенностей менструального цикла (раннее менархе до 12 лет; поздняя менопауза после 55 лет)
Детородной функции (нерожавшие, 1-ые роды после 30 лет; аборты до 18 лет и после 30 лет)
Особенностей лактации (гипо- и агалактия)
Особенностей половой жизни (ее отсутствие, позднее начало, фригидность, механические способы контрацепции)
б) экзогенные:
Заместительная терапия гормонами в пред- и постменопаузе сроком более 5 лет.
Длительный прием комбинированных оральных контрацептивов: более 4 лет до первых родов, более 15 лет в любом возрасте.
Географическое расположение и питание (высококалорийная диета, избыточное потребление животных жиров, малая физическая активность)
Злоупотребление алкоголя (увеличивают риск на 30%)
Курение (до 16 лет – увеличивает риск в 2 раза)
Радиация (облучение) и травмы молочных желез
3. эндокринно-метаболические нарушения: ожирение, атеросклероз, заболевания надпочечников и щитовидной железы
4. индивидуальный анамнез:
Возраст старше 40 лет
Ранее перенесенный рак молочной железы или рак яичников
Атипическая гиперплазия молочных желез
Пролиферирующие заболевания
Наличие у ближайших родственников рака молочной железы, рака яичника, колоректального рака
Связь с наследственными синдромами (Cowden, BLOOM)
Мутации генов BRCA-1; BRCA-2
Патогенез. Вследствие воздействия факторов – активация пролиферативных процессов, акт-я продукции ФСГ- увелич. фолликула – увелич. эстрогены – пролиферация слизистой матки, эпителия протоков железы.
Факторы защиты: ранняя беременность, первый ребёнок мальчик, долг. вскармливание.
Клинические проявления РМЖ.
Первичные симптомы:
1) безболезненное плотное образование различных размеров, округлой или неправильной формы, с бугристой поверхностью, незначительным ограничением подвижности (если не прорастает в грудную стенку). Молочная железа часто деформирована (увеличена или уменьшена, имеет локальное выбухание, срезанный контур).
2) кожные симптомы: а) симптом морщинистости – кожу над опухолью указательным и большим пальцами собирают в широкую складку, появляющиеся при этом морщинки в норме расположены параллельно; при раке параллелизм морщинок нарушается, они конвергируют к одному участку (положительный симптом «морщинистости»)
б) симптом площадки – при приеме, аналогичном предыдущему, появляется уплощенный участок фиксированной кожи
в) симптом втяжения (умбиликации) – при приеме, аналогичном предыдущему, появляется легкое втяжение
г) симптом лимонной корки – лимфатический отёк кожи, виден визуально
д) утолщенная складка ареолы (симптом Краузе)
е) изменение цвета кожи над опухолью
ж) раковая язва – не глубокая, плотнее окружающих тканей, имеет подрытые, выступающие над поверхностью кожи края и неровное дно, покрытое грязноватым налетом
3) симптомы со стороны соска: изменения формы и положения соска, втяжения соска и ограничение его подвижности вплоть до полной фиксации (симптом Прибрама – смещение опухоли вместе с соском – результат прорастания опухолью выводных протоков железы), геморрагическое отделяемое из соска
4)Увеличение подмышечных лимфоузлов.
5) Изолированный отёк.
6) Невралгия.
Вторичные симптомы: изьязвление кожи, кровотечения, присоединение вторичной инфекции, метастазы в кости (позвоночника, таза, бедро, рёбра), метастазы в печень, лёгкие, плевру.
Физикальное обследование: ассиметричность, увеличение в объёме, различные уровни сосков, выделения из сосков, изменения кожи, пальпация стоя и лёжа, симптомы см. выше.
Осмотр. Осмотр молочных желез следует проводить при достаточном освещении, на некотором расстоянии от пациентки, стоящей сначала с опущенными руками, а затем - с поднятыми кверху.
Осмотр позволяет выявить локальную или тотальную гиперемию кожи молочной железы; гиперемия может распространяться на кожу грудной или брюшной стенки, верхнюю конечность. В большинстве случаев сочетается с локальным или тотальным отеком молочной железы, который обозначается как симптом «лимонной корки». Наличие изъязвлений кожи, узелковых уплотнений, корочек, свищей, распада тканей также присущи опухолевому процессу. При пальпации исследуют:
1) размеры (диаметр) - принято отмечать до 1 см, до 2 см, от 2 до 5 см, свыше 5 см; измерения обычно производят с помощью линейки или циркуля;
2) анатомическая форма - узловатая, местно-распространенная, или локально-инфильтративная, диффузно-инфильтративная (занимающая либо большую часть, либо всю молочную железу);
3) консистенция - плотная, плотноэластическая, бугристая;
4) локализация - центральная, наружные квадранты (верхний и нижний), внутренние квадранты (верхний и нижний).
При пальпации регионарных л. у. в подмышечной, подключичной и надключичной зонах важно установить:
а) отсутствие уплотненных и увеличенных л.у.;
б) наличие увеличенных или уплотненных л.у.;
в) расположение увеличенных л.у. в виде цепочки или конгломерата спаянных между собой узлов;
г) наличие или отсутствие отека верхней конечности.
Совокупность анамнестических сведений, данных осмотра и пальпации является условием определения клинической формы РМЖ: узловатой, местной инфильтративной, диффузной инфильтративной или осложненных (инфильтративно-отечной, инфильтративно-лимфангитической, язвенной).
Отдельно рассматривается так называемая «оккультная» форма РМЖ, для которой характерно сочетание микроскопической первичной опухоли с крупными метастатическими поражениями регионарных лимфатических узлов, чаще подмышечных.
Особый интерес представляет рак Педжета - своеобразная форма РМЖ, поражающая сосок и ареолу. По преобладанию тех или иных клинических симптомов при раке Педжета различают экземоподобную (узелковые, мокнущие высыпания на коже ареолы), псориазоподобную (наличие чешуек и бляшек в области соска и ареолы), язвенную (кратероподобная язва с плотными краями) и опухолевую (наличие опухолевидных образований в субареолярной зоне или в области соска) формы.
studfiles.net
Рак груди занимает первое место по заболеваемости среди всех «женских» раков во всем мире (без учета рака кожи). Выделяют несколько этиологических факторов, участвующих в патогенезе заболевания. К ним относят: возраст, наследственность, питание, алкоголь, ожирение, образ жизни, отсутствие физической активности, а также эндокринные факторы (эндогенные и экзогенные).
Уплотнения в груди, выявленные при маммографическом исследовании, и ранее перенесенные доброкачественные заболевания грудной железы также рассматриваются как одни из причин возникновения заболевания. Однако до сих пор выяснить четкую зависимость и причинно-следственные связи в патогенезе рака молочной железы довольно тяжело.
Заболеваемость выше в странах западного мира по сравнению со странами Африки, Южной Америки и Азии. Считается, что каждая десятая англичанка в течение жизни столкнется с этим заболеванием. На него приходится четверть всех «женских» раков Англии и США.
Организм человека состоит из нескольких триллионов клеток. Клеточный цикл - рост, созревание, деление и смерть этих клеток - находится под строгим контролем. В детском организме деление клеток ускоренно, что позволяет ему расти. В зрелом возрасте они делятся, чтобы заменить изношенные или повреждённые клетки. Клеточное деление и рост контролируется ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) или, точнее, генами, которые расположены в ядре клетки.
Рак возникает, когда клетки определенного участка тела организма начинают бесконтрольно делиться. Все типы раков, вне зависимости от их происхождения, возникают в результате нарушения клеточного деления, что приводит к появлению опухолей.
Помимо этого раковые клетки приобретают некоторые «жульнические» свойства:
Нормальная клетка может стать раковой, если в ее ДНК возникнут повреждения в результате какого-либо воздействия. Так как ДНК регулирует клеточный цикл (рост, функционирование и смерть клетки), любые повреждения в ней приведут к изменениям этого цикла.
Большинство нормальных клеток, если у них возникает повреждение в ДНК, либо занимаются его «ремонтом», либо умирают. В раковых клетках повреждения ДНК не ремонтируются, а передаются появившимся в результате деления новым ненормальным клеткам, которые рождаются изначально уже раковыми.
Раковая опухоль возникает из нормальных клеток этого органа. Существует множество причин (этиологических факторов), которые повышают риск развития заболевания. Повреждения ДНК, возникшие в результате воздействия эстрогена и приводящие к развитию рака этого органа, были доказаны экспериментально. Некоторые люди наследуют дефекты в ДНК (генах BRCA1, BRCA2 и P53), с которыми связывают возникновение рака.
Иммунная система человека отслеживает раковые клетки (с поврежденной ДНК) и уничтожает их. Если она теряет способность выявить раковую клетку, выполнить свою защитную функцию - это приводит к возникновению опухоли.
Этиология рака молочной железы является многофакторной: одновременно в процессе участвуют несколько причин, которые могут действовать независимо друг от друга или взаимодействовать между собой. Ниже приведены этиологические (причинные) факторы, с которыми связывают появление рака молочной железы.
На страны запада приходится более половины случаев рака молочной железы: 200 тыс. случаев на США и 320 тыс. на Европу. На долю этого рака приходится 3–5% всех смертей в западном мире, 1–3% в развивающихся странах. В Японии заболеваемость одна из самых низких. По последним данным, смертность в США составляет 2,3% и постоянно снижается, что связывают с улучшением методов скрининга (мероприятий, направленных на раннее выявление рака), а также с появлением новых вариантов лечения.
Рак груди в возрасте до 25 лет практически не встречается. С возрастом заболеваемость постепенно растет. На 100 тыс. женщин в возрасте до 25 лет приходится менее 10 новых случаев, а к 45 годам этот показатель увеличивается в 100 раз. Это подтверждает тот факт, что женские половые гормоны участвуют в патогенезе рака. Другие злокачественные заболевания не имеют такой четкой корреляции с женским репродуктивным периодом.
Большое количество исследований показали, что 12% женщин с диагностированным раком груди имеют близкого родственника, страдающего этим недугом, а у 1% пациенток их может быть несколько.
Хотя подавляющее число раков молочной железы не наследуется, существуют гены, мутации в которых повышают вероятность развития заболевания. К ним относят гены BRCA1 и BRCA2, мутации в которых могут передаться от родителей к ребенку. Существуют и другие гены, которые связывают с раком груди (P53, P65 и ATM). Женщинам, у которых два или более близких родственников (мать и сестра, мать и дочь) имеют диагноз рак молочной железы, показан генетический скрининг, чтобы обнаружить мутации в этих генах до развития заболевания. При выявлении этих специфических мутаций женщине рекомендуют либо проходить регулярное профилактическое наблюдение, либо профилактическую двухстороннюю мастэктомию (при некоторых мутациях вероятность развития рака к 40 годам приближается к 80%).
Рекомендуем прочесть статью об определении онкомаркеров молочной железы. Как анализ на онкомаркеры используют в диагностике предрасположенности к раку груди, как проводится анализ, какие онкомаркеры важны в маммологии вы сможете подробнее прочесть в этой статье.
Диета и алкоголь, как полагают, играют определенную роль в этиологии и патогенезе рака молочной железы. Существует четкая связь между фитоэстрогенами, а также злоупотреблением алкоголем и этим заболеванием. Согласно последних данных, риск заболеть возрастает прогрессивно дозе приема алкоголя, а также крепости напитка. Так, каждый 10 г прироста в ежедневном потребление спирта увеличивает риск на 9%.
Диеты с большим содержанием животных жиров способствуют появлению рака. Это происходит потому, что они богаты холестерином, являющимся предшественником в синтезе эстрогенов и других стероидных гормонов, которые стимулируют развитие рака.
Доказано, что клетчатка препятствует всасыванию кишечником эстрогена. Вероятно поэтому рак молочной железы не так часто встречается в развивающихся странах (Африке, Азии и Южной Америке), чем в западном мире. Соевые бобы и витамины также рассматривают как факторы диеты, которые уменьшают частоту этого заболевания.
Наряду с диетой физические упражнения могут снижать плазменные уровни гормонов. Замечено, что эти два фактора по отдельности или в комбинации, влияющие на массу тела у женщин в менопаузе, способны снижать риск развития рака. Каждые 5 кг лишнего веса повышают риск возникновения заболевания на 8%. Это объясняется тем, что жировая ткань является важным источником эстрогена, которые синтезируются из холестерина.
Рак молочной железы чаще встречается у нерожавших женщин и у тех, кто не кормил ребенка грудью. Было установлено, что ранняя доношенная беременность, особенно если она сочетается с поздним менархе и ранней менопаузой, которые уменьшают продолжительность воздействия эстрогена, уменьшают риск развития этого рака. У женщины, имеющей трех и более детей, риск меньше в два раза, чем у той, которая бездетна. Это связывают с низким уровнем эстрогена во время беременности, соответственно, у многодетных женщин влияния эстрогена на железу меньше, чем у нерожавшей.
Гормон-заместительную терапию (ГЗТ) рассматривают как фактор, повышающий риск развития рака, особенно среди женщин, использующих эстроген и прогестерон в течение 5 лет и дольше. Тем не менее, ГЗТ имеет много преимуществ, таких как:
Поэтому среди врачей ведется дискуссия, что должно превалировать в процессе принятия решения при назначении ГЗТ - вышеперечисленные преимущества или ее роль при раке молочной железы.
Тоже самое можно отнести и к оральным контрацептивам. С ними связывают незначительное увеличение риска рака молочной железы. Риск, как полагают, больше у тех, кто начал контрацепцию ранее 20-летнего возраста.
По аналогии с ГЗТ, важно отметить очевидные преимущества оральных контрацептивов в предотвращении нежелательной и несвоевременной беременности как метода планирования семьи, которые превалируют над незначительным увеличением риска рака груди.
Это хорошо задокументированный фактор риска, наблюдаемый у женщин как во время репродуктивного возраста, так и после его завершения. Исследования показали, что женщины с > 75% увеличенной плотностью груди, выявленной при маммографии, имеют 5-кратное увеличение риска по сравнению с теми, у которых она составляет
Наличие в анамнезе женщины таких доброкачественных заболеваний груди, как фиброзно-кистозной болезни (фиброаденоматоза) и фиброаденомы, увеличивает риск развития рака. Фиброаденоматоз с тяжелой дисплазией считается предраком, хотя и не всегда переходит в рак. Поэтому женщинам с этими заболеваниями необходимо тщательное наблюдение и скрининг (совокупность мероприятий, которые позволяют диагностировать рак груди на начальных стадиях). Это позволяет улучшить результаты лечения.
grudinfo.ru
МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ПАТОГЕНЕЗ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Е.Н. Имянитов ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
В развитых странах рак молочной железы (РМЖ) возникает у 1 из 10 женщин. Главной причиной роста заболеваемости РМЖ является заметное увеличение доли людей, достигающих пожилого возраста. Действительно, несмотря на относительно частую встречаемость РМЖ у молодых женщин, риск данного заболевания после 65 лет в 150 раз превышает таковой у лиц моложе 30 лет. Хотя известно несколько десятков факторов риска РМЖ, их можно условно разделить на две категории:
1) поведенческие или наследственные особенности, ассоциированные с гиперэстрогенией;
2) наследственная неполноценность систем обеспечения целостности генома .
Женщины с такими врождёнными характеристиками как раннее начало менструаций и/или позднее наступление менопаузы подвергаются увеличенной эстрогенной нагрузке. Гиперэстрогении способствуют также особенности современного стиля жизни, в частности поздние роды, непродолжительное грудное вскармливание, переедание, низкая физическая активность и т.д. Примечательно, что эстрогены не только оказывают гиперпролиферативное воздействие на эпителий молочной железы, но могут выступать и в роли мутагенов, непосредственно воздействуя на структуру ДНК .
Наиболее привычным примером генетических дефектов, вызывающих неполноценность систем обеспечения целостности генома, являются РМЖ-ассоциированные зародышевые мутации в генах BRCA1, BRCA2, ATM, p53, CHEK2 и NBS1. Примечательно, что воспроизводимая взаимосвязь между риском РМЖ и хромосомной нестабильностью выявляется также посредством разнообразных фенотипических тестов .
Развитие РМЖ реализуется через накопление разнообразных соматических мутаций. Наиболее характерны для РМЖ количественные хромосомные аномалии и нарушения метилирования промоторов антионкогенов. Другие типы соматических событий, в частности небольшие внутригенные повреждения, изменения длины микросателлитных повторов и т.д. встречаются в РМЖ относительно редко .
Знания о молекулярном патогенезе РМЖ позволили разработать новые подходы к лечению этого заболевания. В качестве наиболее наглядных примеров можно привести прогресс в области применения различных антагонистов эстрогенового каскада, а также использование моноклональных антител к онкобелку HER2 .
Работа выполнена при поддержке грантов Минпромнауки России (раздел «Медицина», тема № 29 «Разработка технологий диагностики и лечения злокачественных новообразований») и Правительства Москвы (проект 15/04-Ген-М).
Список литературы:
1. Clemons M., Goss P. Estrogen and the risk of breast cancer. N. Engl. J. Med., 2001, 344, 276-285.
2. Esteva F.J., Valero V., Pusztai L., Boehnke-Michaud L., Buzdar A.U., Hortobagyi G.N. Chemotherapy of metastatic breast cancer: what to expect in 2001 and beyond. Oncologist, 2001, 6, 133-146.
3. Imyanitov E.N., Togo A.V., Hanson K.P. Searching for cancer-associated gene polymorphisms: promises and obstacles. Cancer Lett., 2004, 204, 3-14.
4. Lerebours F, Lidereau R. Molecular alterations in sporadic breast cancer. Crit. Rev. Oncol. Hematol., 2002, 44, 121-141.
5. Singletary S.E. Rating the risk factors for breast cancer. Ann. Surg., 2003, 237, 474-482.
rosoncoweb.ru
Генетические, эпидемиологические, и лабораторные исследования подтверждают стохастическую модель развития рака молочной железы, в котором ряд генетических изменений способствуют динамическому процессу, известному как карциногенез.
Накопление генетических изменений, как полагают исследователи, соответствует изменениям фенотипа, связанным с озлокачествлением.
Последовательность карциногенеза рассматривается гистологически как появление изменений в нормальной ткани, которые в конечном счете приводят к гиперплазии и нарушению роста нормальной ткани.Самые серьезные их формы трудно отличить от карциномы из situ.
В пользу концепции о том, что рак молочной железы можно предотвратить, свидетельствуют широкие изменения показателей частоты случаев возникновения рака молочной железы, которые являются индикатором того, что некоторые переменные – экологические, социальные, поведенческие – влияют на частоту возникновения случаев рака молочной железы.
Исследования миграций подтверждают этот факт: что у японских эмигрантов в США увеличивается риск развития рака молочной железы – от частоты, характерной для Японии, до частоты, характерной для США в пределах двух поколений.
Эндогенные эстрогены
Многие из факторов риска для рака молочной железы, включая возраст наступления менархе, первых родов и менопаузы, предполагают влияние гормональных изменений на развитие болезни. Эстроген и прогестин вызывают рост и пролиферацию клеток молочной железы, по видимому, из-з факторов роста, таких как преобразующий фактор роста (ПФР – альфа).
Женщины, у которых развивается рак молочной железы, имеют тенденцию к более высоким уровням эндогенного эстрогена и андрогенов. Удаление одного яичника также уменьшает риск развития рака молочной железы, но в меньшей степени, чем удаление обоих яичников.
Другие гормональные изменения также влияют на риск развития рака молочной железы. Увеличение рождаемости сопровождается увеличением риска в переходном периоде, и затем – долгосрочным сокращением риска; эта зависимость более характерна для женщин младшего возраста. Возраст наступления менархе также коррелирует с риском развития рака молочной железы.
Женщины с возрастом наступления менархе в 11 лет или ранее, имеют на 20 % больше риск развития рака молочной железы, чем женщины с возрастом наступления менархе в 14 лет или старше. Женщины, с поздним наступлением менопаузы также имеют увеличенный риск развития рака молочной железы.
Почти все возникают из клеток железистого эпителия, выстилающего альвеолярные и дольковые молочные протоки, и поэтому представляют собой типичные аденокарциномы. Правда, при скрининге особенно часто обнаруживаются настоящие внутрипротоковые карциномы in situ (DCIS). Большинство первичных раков к моменту постановки диагноза инвазируют строму железы (инвазивная карцинома).
Подавляющее большинство опухолей представляют собой плотные новообразования, расположенные внутри железы, иногда к моменту постановки диагноза наблюдаются изъязвления кожного покрова, и опухоль приобретает инфильтрирующий характер. При небольшом поражении кожных покровов наблюдается морщинистость или втяжение кожи, при инфильтрации кожи опухолью происходит обструкция локальных лимфатических протоков и развивается симптом апельсиновой корки.
Опухоли крайне полиморфны , и их классификация основана на данных микроскопических исследований. В последнее время широко используются гистохимические красители. Стадия развития опухоли, и особенно степень ее дифференцировки, имеет большое прогностическое значение.
Очевидно, что неинвазивная карцинома молочных протоков (DCIS и дольковых структур in situ) представляет собой предраковое изменение. Иногда она сопровождается развитием различных аномалий молочной железы. С тех пор как широкое распространение получили массовые скрининговые исследования, DCIS стали диагносцировать гораздо чаще. В действительности, настоящую карциному протоков правильно называют «новая болезнь». Природа этой опухоли не вполне ясна, однако облучение и тамоксифен снижают риск ее перехода в инвазивную форму.
Пути распространения опухолей молочной железы являлись предметом обсуждения. Выяснялся ответ на вопрос: всегда ли рак молочной железы распространяется «радиально» или по лимфатической системе, и затем в патологический процесс активно вовлекается кровоток, или же гематогенный путь реализуется даже без участия регионарных лимфатических узлов? В настоящее время известно, что метастазы гематогенного происхождения, действительно, могут образовываться независимо, однако поражение подмышечных лимфатических узлов свидетельствует о большой вероятности гематогенного распространения опухоли.
Места локального и отдаленного распространения опухоли молочной железыЛокальное распространение опухоли происходит вглубь, на грудную стенку и связанные с ней структуры (ребра, плевру и плечевое сплетение), или кнаружи, на кожу. По лимфатической системе опухоль распространяется на подмышечные и надключичные лимфоузлы, а также на внутриорганную лимфатическую сеть или контрлатерально. Метастазы гематогенного происхождения в основном возникают в костях (особенно в осевом скелете), печени, легких, коже и в органах центральной нервной системы (головной и спинной мозг). Часто они обнаруживаются в области брюшины и таза, включая яичники и надпочечники.
Нередко отмечается необычное распространение опухоли , например обширное метастазирование костей без признаков поражения мягких тканей. У некоторых пациенток наблюдается агресссивный местный рецидив опухоли, так называемый рак en cuirasse (склеро-дермоподобная форма), который не сопровождается образованием отдаленных метастазов. Опухоль в виде обширной язвы поражает большую часть грудной стенки. Причины такой агрессивности опухоли неясны, однако она не связана с гистологической ее характеристикой и со стадией развития.
Гематогенное рапространение опухоли играет критическую роль, поскольку пациентки умирают от отдаленных метастазов, а не от ее локального роста. Вероятность метастазирования в подмышечные лимфатические узлы хорошо коррелируется с размером первичной опухоли. Выявлена взаимосвязь между количеством пораженных лимфатических узлов и выживаемостью. Поражение внутренних лимфатических узлов является ранним и важным признаком существования опухоли, расположенной в центральной зоне молочной железы.
Для этих опухолей особенно характерна высокая опасность рецидивирования , и смертность от них выше, чем от опухолей, расположенных в других участках молочной железы. Особенно неблагоприятным клиническим признаком является поражение подключичных лимфатических узлов. Согласно последним данным, большое прогностическое значение имеет факт обнаружения опухолевых клеток в костном мозге. По-видимому, эти клетки распространяются гематогенным путем, и их количество, циркулирующее в кровотоке, может быть независимым прогностическим фактором, даже при оценке общей выживаемости больных.
Результаты скрининговых исследований помогают понять природу возникновения и развития опухолей молочной железы. Можно утверждать, что в данном случае рак представляет собой прогрессирующее заболевание. Поэтому время постановки диагноза является чрезвычайно важным фактором, от которого зависит результат лечения, и для небольших опухолей достаточно эффективными могут оказаться методы локального лечения. Оценка степени индивидуального риска также стала более точной.
На протяжении последних нескольких лет интенсивно развиваются клинические исследования с использованием генного профиля опухолей, полученного методом «микроаррей». Результаты этих исследований позволяют прогнозировать исход заболевания. Так, в Нидерландах были изучены 70 генных профилей опухолей от 295 пациенток с ранней стадией рака молочной железы. Были обнаружены две четко различающиеся между собой прогностические группы. Первая группа включала 180 пациенток с неблагоприятным прогнозом (10-летняя выживаемость составляла 55%).
Вторая группа состояла из 115 человек и имела благоприятный прогноз (10-летняя выживаемость составляла 95%). Таким образом, по сравнению с традиционными клиническими методами метод «микроаррей» является более надежным и эффективным для прогнозирования исхода заболевания. Например, этот метод дает возможность спланировать для каждой пациентки наиболее подходящий курс химиотерапии с учетом степени индивидуального риска.
Рак молочной железы занимает 2 место в мире среди заболеваемости всеми видами рака. Женщины болеют в 100 раз чаще (напомню, что у мужчин тоже есть молочная железа и они тоже могут болеть раком молочной железы). Ежегодно заболевает около 1 млн человек.
Основные пункты этиопатогенеза:
Факультативные
Облигатные
Биологические канцерогены не имеют отношения к возникновению рака молочной железы.
В молочной железе имеются рецепторы эстрогенов и прогестерона. После окончания месячных снижается прогестерон и пролактин, повышается ЛГ, ФСГ, что приводит к созреванию фолликулов. Эстрогены стимулируют пролиферацию эпителия слизистой матки, эпителия протоков молочной железы. ЛГ повышает продукцию прогестерона, стимулирует пролиферацию долек, стимулирует отторжение слизистой матки. Если эстрогены и прогестерон в норме, то клетки в молочной железе гибнут апоптотически.
Из-за пролиферации клеток увеличивается вероятность мутаций.
Аденокарцинома
рак Педжета
Клинико-патологические факторы рака молочной железы:
Размеры небольшие, частое изъязвление более неблагоприятное, чем у женщин.
По TNM
По стадиям
Степень злокачественности является важным прогностическим фактором для развития местного рецидива РМЖ. У женщин со степенью злокачественности опухоли I или II местный рецидив возникает только у 5% пациенток в течение первых пяти лет после радикального лечения. При III степени злокачественности опухолей молочной железы частота местного рецидива в эти сроки достигает 10%.
Диагностика рака молочной железы состоит из 2 этапов: устанавливающего и уточняющего. Основывается на жалобах, данных , анамнезе жизни, инструментальных методах исследования, визуализации и данных биопсии. Итак начнем с устанавливающего этапа.
Первичные:
Вторичные:
Прямые признаки:
Косвенные признаки:
УЗИ – информативна до 35 лет, после – только маммография.
Дуктография – при наличии выделений из соска
Опухоль:
Плевра
Лимфоузлы
Брюшная полость:
Печень:
Местное распространение опухоли
Регионарные метастазы
Отдаленные метастазы
Легкие
Печень:
Кости:
Лечение рака молочной железы включает в себя хирургические методы, метод лучевой терапии, химиотерапию, гормонотерапию. Итак, начнем разбирать подробнее с хирургического метода.
Стандартной хирургической операцией применяемой как лечение рака молочной железы является простая мастэктомия – при генерализации опухолевого процесса, инфекции, кровоточивости опухоли
Расширенные операции включают в себя:
По особым показаниям выполняется секторальная радикальная резекция с лимфаденэктомией при:
Лучевая терапия как самостоятельный метод при лечении рака молочной железы выполняется:
Комбинированный(с операцией):
Предоперационное
Постоперационное
Основная цель лечения рака молочной железы при использовании химиотерапии – достижение ремиссии опухоли.
Самостоятельная химиотерапия как лечение рака молочной железы применяется:
Профилактическая химиотерапия показана:
По отношению к операции химиотерапия бывает:
Молочная железа – гормонозависимый орган. Пролактин – гормон беременной и кормящей. Количество его минимальное в начале менструального цикла (сразу после месячных), к середине цикла повышается, а потом снижается. Гормональное лечение – способ затормозить опухолевый процесс.
Лечение рака молочной железы заключается в снижении выработки эстрогенов. Чтобы этого добиться, необходимо удалить яичники, или вводить препараты, которые снижают выработку эстрогенов.
Аддитивное воздействие – применение андрогенов, которые снижают количество эстрогенов. Применяются в очень больших дозах. Антагонистическое лечение тамоксифеном (тамоксифен – антиэстроген).
Преднизолон назначается при метастазах в печень, головной мозг, легкие.
При рецидивах и метастазах – химиотерапия.
Современные тенденции нарастания показателей заболеваемости выдвигают рак молочной железы (РМЖ) на 1-е место в структуре онкологической заболеваемости женщин.
Социальное значение РМЖ настолько велико, что научные исследования с целью решения данной проблемы занимают одно из ведущих мест в современной онкологии. В результате за последнее десятилетие значительно изменились представления о биологических особенностях рака молочной железы, удалось определить ряд геномных нарушений, детерминирующих опухолевый процесс, степень его злокачественности, метастатический потенциал, возможные маркеры лекарственной чувствительности. Многие научные достижения внедрены в клиническую практику, что позволило перейти к более консервативным методам лечения и существенно улучшить качество жизни больных РМЖ.
Рак молочной железы составляет 23% от всех новообразований у женщин. Эпидемиологические исследования демонстрируют неоднородное распространение заболеваемости РМЖ в различных регионах планеты.
В 2002 г. на планете зарегистрировано 1 150000 новых случаев рака молочной железы, из которых 360000 - в Европе, 260 000 - в Северной Америке, 46 000 случаев- в России.
Высокий уровень заболеваемости отмечен среди женского населения Британской Колумбии, Гавайских островов, Калифорнии и составляет в среднем 80- 90 случаев на 100 000 женщин.
Самый низкий уровень РМЖ - 12-15 случаев на 100 000 женщин зарегистрирован в Японии. Ежегодно в США у 18 000 женщин впервые обнаруживают РМЖ. Кривая заболеваемости РМЖ продолжает неуклонный низким уровнем регистрации этого вида злокачественных опухолей (Индия, Вьетнам, Корея, Таиланд, Китай и Гамбия). При условии сохранения такой эпидемиологической ситуации, риск возникновения рака молочной железы будет реальным для каждой десятой женщины. В то же время в большинстве западных стран прослеживается отчетливая тенденция к снижению смертности от РМЖ. Этот факт связан с широким использованием маммографического скрининга и, как следствие, ранней диагностикой опухолевого процесса, а также совершенствованием методов лечения.
Для стран Восточной Европы уровень заболеваемости РМЖ колеблется в пределах 40-60 случаев на 100000 женского населения.
В Республике Беларусь в течение последних десяти лет наблюдается увеличение показателя заболеваемости РМЖ с 45,8 до 57,2 на 100 000 женского населения. Прирост заболеваемости составил 21%. Абсолютное число вновь заболевших раком молочной железы в 1993 г. составляло 2508, в 2002 г. - 3043. В структуре онкологической заболеваемости среди женского населения Беларуси РМЖ занимает 1-е место и удельный вес этой патологии составляет 17,5%, а в структуре общей заболеваемости - 5-е место.
Изучение географической вариабельности и тенденций заболеваемости РМЖ на планете с учетом миграции групп женщин из стран с низким уровнем РМЖ в страны с высоким уровнем заболеваемости позволяет выделить некоторые внешние факторы, влияющие на патогенез этого заболевания. Установлено, что низкая рождаемость, поздний возраст первых родов, раннее наступление менструальной функции и поздняя менопауза - это важные факторы, которые ассоциируются с увеличением риска развития РМЖ. Но самым значимым и общим фактором риска возникновения РМЖ в популяции женского населения планеты является увеличение возраста женщины.
В целом, для женщин в возрасте 20-24 лет заболеваемость РМЖ составляет 1,3 случая на 100 000 женщин, а для женщин в возрасте 75-79 лет - 483,3 случая на 100 000 женщин. Для женщин 70 лет ежегодный риск заболевания РМЖ в 3 раза выше, чем для женщин в возрасте 40 лет, а ежегодный риск смерти от РМЖ в 5 раз выше, чем для женщин 40 лет.
Одной из важнейших особенностей РМЖ является его биологическая неоднородность (гетерогенность), которая обусловлена поликлональностью клеточного состава первичной опухоли. Одновременное сосуществование в опухоли биологически различных субпопуляций клеток с неодинаковой скоростью роста (воспроизведения), разным кариотипом, иммуногенными характеристиками, гормональными рецепторами, чувствительностью к химиопрепаратам и многими другими не до конца известными параметрами определяют чрезвычайную вариабельность клинического течения заболевания от агрессивного, стремительно протекающего до замедленного с поздно реализующимся процессом метастазирования.
Факторы, обусловливающие индивидуальные особенности клинического течения опухолевого процесса и варианты ответной реакции на различные лечебные воздействия, подразделяются на прогностические и предсказательные.
Прогностические факторы для РМЖ постоянно дополняются по мере накопления информации, но основными из них остаются количество подмышечных лимфатических узлов с наличием метастазов, размер первичной опухоли, возраст больных и состояние менструальной функции, наличие опухолевых клеток в краях операционной раны.
Прогностические факторы позволяют предположить клинический исход заболевания, т.е. уровень отдаленной выживаемости и степень вероятности возникновения раннего рецидива болезни при отсутствии дополнительного лечения. В клинической практике это обычно означает итог радикального хирургического лечения без адъювантной (дополнительной) терапии.
Предсказательные факторы - это клинические, патологические и биологические особенности опухолевого процесса, которые используются для оценки ответной реакции организма на специфическую адъювантную (дополнительную) терапию.
Большое внимание уделяется разработке лабораторных тестов, позволяющих определить группы больных РМЖ с высоким риском раннего рецидива заболевания после радикального хирургического лечения, которые нуждаются в правильном подборе адъювантного лечения.
Для больных метастатическим РМЖ актуальным является определение тестов гормональной и химиотерапевтической чувствительности опухолевого процесса. Для решения этих вопросов используется определение молекулярно- биологических тканевых маркеров в опухоли.
Первыми молекулярными факторами , характеризующими степень гормоночувствительности РМЖ, были определены рецепторы эстрогенов (РЭ), несколько позднее в дополнение к ним стали определять рецепторы прогестерона (РП) в опухоли. С помощью методов молекулярной биологии были выяснены структура и функции стероидных рецепторов, а также их точная локализация. В настоящее время установлено, что рецепторы к стероидным гормонам находятся в ядрах клеток, а моноклональная технология позволила точнее локализовать рецепторы в клетках-мишенях.
Человеческий эстрадиоловый рецептор (ЭР) был клонирован из опухолевых клеток РМЖ в 1987 г. Эстрадиоловый рецептор - это белок, принадлежащий к семейству гормонально- активирующих транскриптационных факторов, которые начинают или усиливают транскрипцию генов. В человеческий эстрадиоловый рецептор входит 595 аминокислот и его молекулярный вес составляет 66 кДа. Первый ЭР получил название ЭР-α. В середине 90-х годов XX в. был открыт второй вид эстрадиоловых рецепторов - ЭР-β. Ген первого рецептора kDa локализуется в 6-й хромосоме, ген второго - в 12-й хромосоме. ЭР-β имеет в составе 485 аминокислот, его молекулярный вес - 54,2 kDa. В результате взаимодействия эстрогенов, рецепторов и ДНК происходит стимулирование большого количества регуляторов пролиферации опухолевых клеток: протоонкогенов - myc, jun, fos, циклинов, циклинзависимых киназ, аутокринных и паракринных ростовых факторов с их рецепторами.
Определение в первичной опухоли рецепторов эстрадиола и прогестинов является достоверным критерием чувствительности РМЖ к лечебным воздействиям. Присутствие обоих видов рецепторов стероидных гормонов в опухолевой ткани свидетельствует о благоприятном прогнозе течения заболевания и высокой чувствительности опухолевого процесса к эндокринному лечению. Для клинической практики имеет значение не только сам факт наличия стероидных рецепторов, но и их количественное содержание. На протяжении всех лет после открытия стероидных рецепторов нижней границей положительных ЭР считалась величина в 10 фмоль. В последние годы активно проявляется тенденция повышения этого предела до уровня 30 фмоль.
В результате большого числа наблюдений (Rhodes А., 2000 г. - 4056 наблюдений) установлено, что в 54-58% случаев первичная опухоль РМЖ является РЭ + ; и РП + положительной; в 15- 26% - РЭ — отрицательной и РП — отрицательной, в 16-23% - РЭ + положительной и РП — отрицательной и в 3-5% РМЖ является РЭ — отрицательной и РП + положительной. Опухоли, в которых содержание ЭР ниже 10 фмоль считаются эстрогенотрицательными. Опухоли с высоким содержанием рецепторов стероидных гормонов, как правило, имеют высокую дифференцировку, низкую пролиферативную активность и менее агрессивное течение. Феномен наличия или отсутствия стероидных рецепторов в первичной опухоли наряду с фактом метастатического поражения подмышечных лимфатических узлов является прогностическим для женщин с операбельным РМЖ. В клинической практике варианты сочетания этих двух факторов позволяют выделять группы больных РМЖ с различной степенью возрастания неблагоприятных исходов болезни.
Традиционно большое внимание уделяется изучению и выделению новых маркеров пролиферативной активности опухолевых клеток. Пролиферативная активность РМЖ прямо пропорционально коррелирует со степенью гистологической злокачественности, размерами опухоли, наличием метастазов в подмышечных лимфатических узлах и обратно пропорционально связана с рецепторами эстрогенов и прогестерона. Индекс пролиферации определяют пробой с бром-2-дезоксиуридином, который включается в ДНК во время репликации и дает возможность определить количество клеток в фазе синтеза ДНК Индекс пролиферации при РМЖ является независимым прогностическим фактором, определяющим вероятность возникновения раннего рецидива заболевания. Очень перспективным маркером пролиферации считается антиген Ki-67, экспрессирующийся во всех фазах клеточного цикла и характеризующий величину пролиферативного пула. Низкие значения антигена Ki-67 (менее 20%) совпадают с высокими показателями десятилетней выживаемости больных РМЖ.
Согласно современным представлениям о канцерогенезе , в основе злокачественной трансформации клеток лежит активация единичных или множественных клеточных онкогенов или генов-супрессоров. Особый интерес при раке молочной железы представляет онкоген c-erb (HER2/neu) и онкоген bcl-2. Экспрессия белка р185, кодируемого онкогеном HER2/neu определяется иммуногистохимически в 15-30% случаев РМЖ. В 2004 г. получены доказательства о том, что сверхэкспрессия HER2/neu в клетках РМЖ при положительных ЭР + и отрицательных РП — сочетается с резистентностью опухоли к антиэстрогенам (тамоксифену). Сочетание повышенной экспрессии онкогена HER2/neu с отрицательными рецепторами эстрогенов и прогестерона указывает на неблагоприятный прогноз заболевания.
Онкоген bcl-2 определяет механизм клеточной смерти, подавляя апоптоз. Экспрессия bcl-2 связана с благоприятным прогнозом клинического течения РМЖ.
О предсказательном значении гена супрессора р53 свидетельствуют данные о том, что статус р53 может быть решающим при определении чувствительности РМЖ к лучевому и лекарственному лечению.
Изучение молекулярного патогенеза РМЖ позволило установить наличие целого спектра генетических нарушений при спорадическом РМЖ и при так называемом наследственном варианте рака молочной железы, встречающемся в «раковых семьях» в качестве наследственных синдромов. Наследственный РМЖ может проявиться в кровном родстве различными комбинациями опухолей (так называемый интегральный специфический наследственный синдром рака молочной железы).
На сегодняшний день известно, что наследственные мутации в генах системы репарации ДНК и генах-супрессорах, вовлеченных в развитие злокачественных опухолей молочной железы (BRCA1; BRCA2; р53; и др.), определяют предрасположенность к развитию наследственного РМЖ. В этом случае первоначальные мутации происходят в герминальных (половых) клетках с последующими генетическими событиями в эпителиальных клетках-мишенях молочной железы.
Факт семейного накопления РМЖ у трех и более близких родственниц, молодой возраст (преимущественно до 40- 44 лет) выявления заболевания, высокая частота билатерального рака молочной железы являются кардинальными признаками наследственного варианта РМЖ.
Различают несколько уровней этиологической и генетической гетерогенности РМЖ , связанных с особенностями накопления в семьях опухолей других локализаций в комбинации с РМЖ.
Например:
Из них особенный интерес представляют семьи с накоплением злокачественных опухолей в репродуктивной системе разных локализаций.
Генетический анализ родословных в этих семьях показал высокий коэффициент генетической корреляции между РЯ и РМЖ (r = 0,72), т.е. 72% общих генов формируют предрасположенность к этим двум различным видам злокачественных опухолей.
В настоящее время выявлено более 300 мутаций, локализованных в различных локусах гена BRCA1, картированного на длинном плече 17-й хромосомы, которые дают очень высокий риск возникновения наследственного варианта РЯ и (или) РМЖ. Кроме этого, могут наследоваться мутации генов р53 и эстрогенрецепторного гена (ESR), что также резко увеличивает вероятность развития РМЖ и (или) РЯ. Изменения, связанные с мутациями гена р53 в герминальных клетках, чаще всего приводят к развитию синдрома Ли-Фраумени (РМЖ - опухоль мозга - опухоли костей и мягких тканей).
В отличие от наследственного варианта РМЖ, при спорадическом РМЖ, который встречается вне «раковых семей», мутации гена BRCA1 в соматических клетках встречаются довольно редко и большой роли в канцерогенезе злокачественных опухолей молочной железы в этих случаях не играют.
Кроме синдрома Ли-Фраумени существует еще ряд наследственных болезней и синдромов, на фоне которых развивается РМЖ и РЯ. Это синдромы Гарднера, Пейтца-Егерса, Каудена, SBLA-синдром (РМЖ и карцинома коры надпочечников), а также такое иммунодефицитное состояние, как синдром Луи-Бар.
Наряду с BRCA1 существует другой ген-супрессор, более специфичный для РМЖ. Это ген BRCA2, ассоциированный с проксимальным участком 13-й хромосомы. Предполагается, что ген BRCA2 играет важную роль в формировании семейных случаев РМЖ как у мужчин, так и у женщин.
Фундаментальные открытия мутаций в семействе генов BRCA позволили установить, что для BRCA1-ассоциированного РМЖ типичным является присутствие стероидных рецепторов, высокая экспрессия циклина Е, низкая экспрессия циклина D, выраженность мутаций р53, а также отрицательный HER2-neu. Для РМЖ, ассоциированного с геном BRCA2, характерно наличие высокого уровня рецепторов к эстрогенам и прогестерону, а также низкая степень злокачественности опухоли.
Использование для оценки прогноза вышеупомянутых молекулярно- генетических и белковых маркеров (за исключением рецепторов стероидных гормонов) еще находится в рамках экспериментальных исследований и требует доработки методологии их определения.
Рак молочной железы возникает в той части структуры органа, которая представлена дольками и протоками, пронизывающими дольки в направлении к соску. Если опухолевый рост начинается в эпителии протоков и не выходит за базальную мембрану, то процесс обозначают как внутрипротоковый рак in situ. Это интраэпителиальная фаза развития истинного РМЖ, которая в морфологическом значении является пулом злокачественных клеток, ограниченных только эпителием без вовлечения базальной мембраны, неспособных к метастазированию, но потенциально способных к инвазии. Дольковая карцинома in situ вовлекает в процесс как ацинусы долек, так и терминальные отделы протоков. Поэтому при гистологическом исследовании бывает затруднительно отличить этот вариант РМЖ in situ от внутрипротокового рака in situ или от атипической дольковой гиперплазии.
Все другие формы РМЖ являются инвазивными или инфильтрирующими.
Логично предполагать, что для РМЖ этап прохождения стадии in situ является обязательным в естественной биологической истории опухолевого процесса, независимо от того, каким он возникает изначально: моноклональным или сразу поликлональным. Однако точка зрения о том, что эпителиальная опухоль молочной железы неизбежно прогрессирует от атипии к карциноме in situ и далее - к инвазивному раку и последующему метастазированию поддерживается далеко не всеми исследователями. Молекулярно-генетические исследования протоковой карциномы in situ и атипической протоковой гиперплазии продемонстрировали схожие генетические повреждения, свидетельствующие о клональном происхождении этих патологических состояний. Кроме этого, было показано, что неинвазивные (in situ) и инвазивные морфологические изменения при РМЖ имеют идентичные молекулярно-генетические нарушения, т.е. являются ступенями одного патогенетического механизма.
Период времени от гипотетической «первой» раковой клетки до момента смерти больной в результате достижения опухолью «критической» массы получил название «естественной истории» РМЖ. Ее продолжительность зависит от скорости роста первичной опухоли и метастазов, а также от времени начала процесса метастазирования. Пальпаторно опухоль в тканях молочной железы можно определить при размере, превышающем 1 см, когда число клеток в опухоли составляет 10 9 .
С помощью специальных расчетов установлено , что средняя продолжительность доклинического этапа для первичного РМЖ составляет 8,4 года. Процесс метастазирования РМЖ зависит от интенсивности васкуляризации опухоли. Формирование в опухоли сосудов (ангиогенез) начинается при числе клеток 100-200 при обязательном синтезе ими ангиогенных факторов. С этого момента опухолевые клетки могут проникать в сосудистое русло. Радиоизотопными методами было показано, что выживает не более 0,1% клеток, циркулирующих в сосудах с током крови и лимфы. Таким образом, процесс метастазирования не является случайным, в его основе лежит селекция клонов, благодаря которой часть стволовых опухолевых клеток сохраняет жизнеспособность.
С помощью современных экспериментальных и клинических исследований доказано , что микросреда каждого органа может оказывать позитивное или негативное влияние на процесс имплантации, инвазии, выживаемости и роста метастатических опухолевых клеток. По-видимому, это определяет специфичность метастатического поражения тех или иных органов при прогрессировании опухолевого процесса.
Для некоторой части больных РМЖ характерно наличие оккультных регионарных и отдаленных микрометастазов, точную локализацию которых невозможно определить современными инструментальными методами, но которые обеспечивают раннее прогрессирование опухолевого процесса после радикального хирургического лечения. Этот факт явился основополагающим в создании гипотезы системного развития РМЖ, сформулированной В. Fisher (1965). Ему удалось экспериментально доказать, что гематогенная и лимфогенная диссеминации РМЖ происходят одновременно в связи с наличием большого количества лимфовенозых шунтов. Поэтому наличие метастазов в регионарных подмышечных лимфатических узлах можно рассматривать как показатель системного распространения опухолевого процесса. Исключением являются редкие случаи, когда опухоль еще не приобрела метастатический фенотип и осталась локализованным заболеванием.
Размер первичной опухоли (Т) в молочной железе дает представление о своевременности диагностики заболевания и потому является важным прогностическим критерием, определяющим вероятность регионарного метастазирования. По различным данным, частота регионарных метастазов даже при минимальных опухолях (менее 1 см) колеблется от 10 до 24%. Это означает, что угроза регионарного метастазирования реальна при клинически непальпируемых лимфатических узлах (N0). Именно поэтому в настоящее время разрабатывается ряд методик более точного дооперационного и субоперационного определения состояния регионарных лимфатических узлов.
Локализация опухоли в молочной железе влияет на выбор лечебной тактики, объема операции и направления разреза кожи. Опухоли, расположенные во внутренних отделах молочной железы, имеют тенденцию к метастазированию в парастернальные лимфатические узлы (примерно в 1/3 случаев), причем этот лимфатический коллектор может быть единственным с признаками метастатического поражения. Опухоли, локализующиеся в центре молочной железы (ареолярная зона), отличаются самой высокой частотой регионарного метастазирования. Опухоли, находящиеся в зоне субмаммарной складки, метастазируют не только в парастернальные лимфатические узлы, но также по лимфатическим сосудам брюшной стенки и коронарной связки в печень, забрюшинные и паховые лимфатические узлы.
Тип роста опухоли определяет клиническую форму заболевания .
Выделяют
Узловатые формы , в свою очередь, подразделяются на отграничение и местно-инфильтративно растущие. Для узловатых отграничение растущих форм РМЖ характерно медленное течение заболевания, менее выраженная интенсивность метастазирования, чем для инфильтративных.
Опухоли инфильтративного типа чаще встречаются у женщин пременопаузального возраста и прогностически весьма неблагоприятны.
Диффузные формы . В зависимости от преобладания тех или иных симптомов среди диффузных форм РМЖ различают отечные, диффузно- инфильтративные и лимфангитические формы. Отдельно выделяют воспалительные формы РМЖ (мастито- и рожистоподобные раки) и так называемый «панцирный» рак, отличающийся очень быстрым, иногда молниеносным течением и высокой резистентностью к лечебным воздействиям. Следует отметить, что отек молочной железы может быть обусловлен не только сдавлением основных лимфатических коллекторов (подмышечного, подключичного) метастатическими лимфатическими узлами, но также наличием опухолевых эмболов в лимфатических сосудах и сплетениях тканей молочной железы. С появлением отека и (или) гиперемии кожи молочной железы РМЖ следует рассматривать как системное заболевание. Отек руки на стороне поражения свидетельствует о значительном распространении опухолевого процесса и нецелесообразности хирургического лечения.
Таким образом, состояние лимфатических узлов - это самый важный фактор, определяющий не только степень распространения опухолевого процесса, клинический прогноз, но и лечебную тактику. Наличие метастазов в 4 и более подмышечных лимфатических узлах или одиночное поражение подключичных, парастернальных лимфатических узлов коррелирует с плохим прогнозом заболевания, а метастатическое поражение надключичных лимфатических узлов почти всегда сопряжено с генерализацией опухолевого процесса.
Анатомические и биологические характеристики опухоли имеют фундаментальное значение для создания современных классификаций РМЖ. Наличие единой классификации опухолей, согласованной на международном уровне и приемлемой в равной мере для специалистов различного профиля, позволяет всем, кто работает над проблемой рака молочной железы, сопоставлять данные диагностики и результатов лечения по единому стандарту.
Гистопаталогическая классификация
опухолей молочной железы
В настоящее время принято использовать гистологическую классификацию ВОЗ (1984).
A. Неинвазивный рак (in situ):
С. Особые (анатомо-клинические) формы:
К наиболее благоприятным по течению и прогнозу относят рак тубулярный, слизистый, медуллярный и аденокистозный. Менее благоприятным прогнозом отличается РМЖ с метаплазией и рак Педжета. Эти формы составляют не более 10-15% от всех РМЖ. Большая часть РМЖ приходится на долю протокового инфильтрирующего рака и рака с преобладанием внутрипротокового компонента (около 60%), а также долькового инфильтрирующего рака (около 25%), который имеет тенденцию к мультицентричности и двустороннему поражению молочных желез.
ΤΝΜ-классификация
В настоящее время используется Международная классификация опухолей по системе ΤΝΜ (1997). Стадия рака устанавливается при первичном обследовании больной, а затем уточняется после операции (ρΤΝΜ).
Т - первичная опухоль
Примечание. Сочетание болезни Педжета с определяемой опухолью классифицируется по размерам последней.
Т1 - опухоль не более 2 см в наибольшем измерении.
T1mic - микроинвазия до 0,1 см в наибольшем измерении.
Примечание. Микроинвазией считают распространение раковых клеток за пределы базальной мембраны с очагами менее 0,1 см. Если очаги микроинвазии множественные, классифицируется наибольший по размеру очаг (нельзя суммировать размеры микроочагов). Наличие множественных очагов микроинвазии следует отмечать дополнительно.
Примечание. Грудная стенка включает ребра, межреберные мышцы и переднюю зубчатую мышцу, но без грудных мышц.
Примечание. Воспалительная форма рака молочной железы характеризуется диффузным утолщением кожи с плотными краями, обычно без подлежащей пальпируемой массы. Если биопсия кожи отрицательная и нет локализованной опухолевой массы, используется категория рТХ при патогистологической классификации и категория T4d при клинической классификации. Втяжение кожи, втяжение соска или другие кожные изменения, за исключением относящихся к Т4b и T4d, могут оцениваться как Τ1, Т2, или Т3.
N - регионарные лимфатические узлы
М - отдаленные метастазы
G - степень злокачественности опухоли
по Bloom-Richardson
Степень злокачественности является важным прогностическим фактором для развития местного рецидива РМЖ. У женщин со степенью злокачественности опухоли I или II местный рецидив возникает только у 5% пациенток в течение первых пяти лет после радикального лечения. При III степени злокачественности опухолей молочной железы частота местного рецидива в эти сроки достигает 10%.
|
Группировка по стадиям |
|||
| Стадия 0 | N0 | М0 | |
| Стадия 1 | Т0 | N0 | М0 |
| Стадия 2А | Т0 | N1 | М0 |
| Т1 | N1 | М0 | |
| Т2 | N0 | М0 | |
| Стадия 2В | Т2 | N1 | М0 |
| ТЗ | N0 | М0 | |
| Стадия ЗА | Т0 | N2 | М0 |
| Т1 | N2 | М0 | |
| Т2 | N2 | М0 | |
| Т3 | N1 | М0 | |
| Т3 | N2 | М0 | |
| Стадия ЗВ | Т4 | N0 | М0 |
| N1 | М0 | ||
| N2 | М0 | ||
| Стадия ЗС | Любая Т | N3 | М0 |
| Стадия 4 | Любая Т | Любая N | При наличии M1 |
Международная классификация болезней (МКБ-10).
C50 Злокачественное новообразование молочной железы
D50 Железодефицитная анемия
